Болезнь Альцгеймера: что происходит в мозгу?

53

По словам эксперта UCLA, который изучал биохимию мозга и болезни Альцгеймера в течение более 30 лет, более трех десятилетий исследований болезни Альцгеймера не принесли существенных успехов в лечении больных с этим расстройством. «Ничего не помогло», — сказал Стивен Кларк, выдающийся профессор химии и биохимии. «Мы готовы к новым идеям». Теперь коллеги Кларк и UCLA сообщили о новых идеях, которые могут привести к прогрессу в борьбе с разрушительной болезнью.

Ученые годами знали, что амилоидные фибриллы — вредные, вытянутые, водонепроницаемые канатоподобные структуры — образуются в мозге людей с болезнью Альцгеймера и, вероятно, являются важными ключами к заболеванию. Профессор UCLA Дэвид Эйзенберг и международная команда химиков и молекулярных биологов сообщили в журнале Nature в 2005 году, что амилоидные фибриллы содержат белки, которые сцепляются, как зубы молнии. Исследователи также сообщили о своей гипотезе о том, что эта сухая молекулярная молния находится в фибриллах, которые образуются при болезни Альцгеймера, а также при болезни Паркинсона и двух десятках других дегенеративных заболеваний. Их гипотеза была подтверждена недавними исследованиями.

Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная причина слабоумия среди пожилых людей, представляет собой необратимое прогрессирующее заболевание головного мозга, которое убивает клетки мозга, постепенно разрушает память и в конечном итоге влияет на мышление, поведение и способность выполнять повседневные жизненные задачи. Считается, что более 5,5 миллионов американцев, большинство из которых старше 65 лет, страдают деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера.

Команда UCLA сообщает в журнале Nature Communications,что небольшой белок бета-амилоид, также известный как пептид, который играет важную роль в болезни Альцгеймера, имеет нормальную версию, которая может быть менее вредной, чем считалось ранее, и версию с повреждением по возрасту, которая более вредны.

Ребекка Вармак, которая на момент исследования была аспирантом Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и является ее ведущим автором, обнаружила, что конкретная версия модифицированного по возрасту бета-амилоида содержит вторую молекулярную молнию, о которой ранее не было известно. Белки живут в воде, но вся вода выталкивается, так как фибрилла запечатывается и застегивается на молнию. Вармак работал в тесном сотрудничестве с аспирантами UCLA Дэвидом Бойером, Чи-Те Зее и Логаном Ричардсом; а также старшие ученые-исследователи Майкл Савайя и Дуйлио Кассио.

Что не так с бета-амилоидом, чьи наиболее распространенные формы содержат 40 или 42 аминокислоты, которые связаны как цепочка бус на ожерелье?

Исследователи сообщают, что с возрастом 23-я аминокислота может самопроизвольно образовывать излом, подобный таковому в садовом шланге. Эта изогнутая форма известна как isoAsp23. Нормальная версия не создает более сильную вторую молекулярную молнию, но изогнутая форма делает.

«Теперь мы знаем, что может образоваться вторая безмолочная молния, и ее чрезвычайно трудно оторвать», — сказал Вармак. «Мы не знаем, как сломать молнию».

Нормальная форма бета-амилоида имеет шесть молекул воды, которые предотвращают образование плотной молнии, но излом выталкивает эти молекулы воды, позволяя молнии образоваться.

«Ребекка показала, что этот излом приводит к более быстрому росту фибрилл, которые были связаны с болезнью Альцгеймера», — сказал Кларк, проводивший исследование биохимии мозга и болезни Альцгеймера с 1990 года. «Эта вторая молекулярная молния — двойная проблема. он застегивается на молнию, он застегивается на молнию, и как только начинается образование фибрилл, похоже, что вы не можете его остановить. Изогнутая форма инициирует опасный каскад событий, который, по нашему мнению, может привести к болезни Альцгеймера ».

Почему 23-я аминокислота бета-амилоида иногда образует этот опасный излом?

Кларк считает, что изломы в этой аминокислотной форме на протяжении всей нашей жизни, но у нас есть фермент восстановления белка, который их фиксирует.

«Когда мы становимся старше, возможно, восстановительный фермент пропускает восстановление один или два раза», — сказал он. «Восстанавливающий фермент может быть эффективен на 99,9%, но через 60 и более лет изломы со временем накапливаются. Если их не исправить или вовремя разложить, излом может распространиться практически на каждый нейрон и может нанести огромный ущерб».

«Хорошая новость заключается в том, что, зная, в чем проблема, мы можем подумать о способах ее решения», — добавил он. «Эта изогнутая аминокислота — это то, где мы хотим посмотреть».

Исследование предлагает подсказки фармацевтическим компаниям, которые могли бы разработать способы предотвращения образования изломов или заставить восстановительный фермент работать лучше; или разработав колпачок, который бы препятствовал росту фибрилл.

Кларк сказал, что бета-амилоид и намного более крупный белок тау — с более чем 750 аминокислотами — делают разрушительный удар один-два, который образует фибриллы и распространяет их во многих нейронах по всему мозгу. У всех людей есть как бета-амилоид, так и тау. Исследователи говорят, что, по-видимому, бета-амилоид продуцирует фибриллы, которые могут привести к образованию агрегатов тау, которые могут распространять токсичность на другие клетки мозга. Однако, как именно бета-амилоид и тау действуют вместе, чтобы убить нейроны, пока неизвестно.

В этом исследовании Warmack произвел кристаллы, как нормального, так и изогнутого типа, в 15 аминокислотах бета-амилоида. Она использовала модифицированный тип криоэлектронной микроскопии для анализа кристаллов. Криоэлектронная микроскопия, развитие которой завоевало ее создателей Нобелевская премия по химии 2017 года, позволяет ученым увидеть большие биомолекулы в необычайных деталях. Профессор Тамир Гонен был пионером в модифицированной микроскопии, названной дифракцией микрокристаллов электронов, которая позволяет ученым изучать биомолекулы любого размера.